Rimegepant es el único antagonista del receptor CGRP del mundo que utiliza una tecnología patentada de comprimidos de desintegración oral y es el primer fármaco del mundo que puede utilizarse tanto para el tratamiento como para la prevención de los ataques agudos de migraña.
El 27 de febrero de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la comercialización de comprimidos de sulfato de remdesivir pancitol bajo la marca Nurtec® ODT.
Hasta la fecha, las principales rutas sintéticas para el ingrediente farmacéutico activo remepirida son dos rutas divulgadas por el fabricante original, Bristol-Myers Squibb, utilizando (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triisopropilsilil]oxi]-5H-cicloheptatrienepiridin-5-ona (compuesto 1) como material de partida.
Ruta 1: El remegapan se prepara mediante una reacción de seis pasos que incluye, entre otros: reducción del grupo cetona con borohidruro de sodio, cloración del grupo hidroxilo con trifenilfosfina y N-clorosuccinimida, sustitución del átomo de cloro con azida de sodio, desiliconización con fluoruro de tetrabutilamonio, acoplamiento y reducción del grupo azida con trimetilfosfina. La ruta se muestra a continuación (Fig. 3):
Ruta 2: Utilizando el compuesto 1 como material de partida, el remepam se sintetiza en tres pasos (reacción en un solo paso de tetraisopropoxititanio, alúmina y paladio sobre carbono para producir el intermedio clave 2a, desprotección para producir el intermedio clave 2b y acoplamiento). La ruta se muestra a continuación (Figura 4):
Como se puede observar en la fórmula estructural, la molécula del principio activo Remegapan posee tres centros quirales. La creación de una amina quiral en la posición 5 del cicloheptano representa un desafío importante para la producción a gran escala de este principio activo. La investigación futura se centrará en mejorar el proceso de síntesis de los intermedios clave 2a/2b.
La patente CN114957247A describe un método para preparar los intermedios clave 2a/2b: utilizando el compuesto 3a como material de partida, se produce una reacción de apertura de anillo estereoselectiva con un reactivo de Lewis para formar el compuesto 3b, que luego sufre una reacción de Suzuki, protección por silanización, sustitución y desprotección para obtener el intermedio clave 2b con un rendimiento global aproximado del 54%. El método se muestra a continuación (Figura 5):
La patente CN116768938A describe un método para preparar el intermedio clave 2a: utilizando el compuesto carbonílico (4a) como material de partida, el intermedio 1 se prepara mediante reducción, protección TIPS y reacción con 2,3-difluorobromobenceno. El intermedio 1 experimenta una reacción de reducción-aminación asimétrica bajo la acción de un catalizador complejante de FeⅡ/EDTA y luego se somete a amonólisis con amoníaco acuoso al 20% para obtener el intermedio clave 2a (Figura 6a).
En otra publicación (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8), 13-18), se describe un método para preparar el intermedio clave 2b: utilizando el compuesto 2 como materia prima, el intermedio clave 2b se obtiene mediante catálisis con AlⅢ/EDTA. El método es el siguiente (Fig. 6b):
Las patentes CN116640811A/CN116083385A describen un método para la preparación de intermedios clave 2a/2b: utilizando el compuesto 1/2 como material de partida, los intermedios quirales clave 2a/2b se generan directamente mediante una reacción de transaminasa en un solo paso. Este proceso no solo presenta una etapa sintética corta, sino que también mejora significativamente la selectividad quiral y el rendimiento de los intermedios clave 2a/2b. Además, el método de preparación se caracteriza por condiciones de reacción suaves y operaciones de postprocesamiento seguras, lo que cumple con los requisitos de producción industrial (Fig. 7).
El compuesto de alcohol quiral 4b es un precursor de los intermedios de amina quiral clave 2a/2b. Actualmente, las rutas sintéticas disponibles públicamente se dividen en dos categorías: químicas y quimioenzimáticas.
En la literatura (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), la empresa que realizó el estudio original describió una ruta para sintetizar 4b a través de una reducción asimétrica: utilizando 2,3-piridindicarboxilato de dimetilo (5a) como material de partida, el intermedio 4a se obtuvo a través de una reacción de ciclación y descarboxilación de Dieckmann, y luego el compuesto de alcohol quiral se sintetizó a través de una reducción asimétrica utilizando un catalizador metálico Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ con una conversión del 100% y ee≥99,9% (Fig. 8).
Inicialmente, la empresa de investigación mencionó en la patente CN102066358B que el compuesto dicetónico (4a) se redujo a 4b mediante un método enzimático, pero no reveló información específica sobre la reacción; posteriormente, se informó en la literatura (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) que el compuesto dicetónico se redujo a 4b bajo la catálisis de la cetona reductasa ES-KRED-119 con un rendimiento de reacción del 81% y un valor ee del 99,2% (Figura 9).
La cetona reductasa ES-KRED-119 utilizada en el método enzimático anterior fue adquirida de Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical modificó la enzima según la patente CN202410502187.9, y la concentración del sustrato puede alcanzar los 100 g/L.
La reducción asimétrica enzimática se ajusta mejor a los requisitos industriales para la síntesis de compuestos de alcohol quirales (4b). Estudios posteriores se han centrado en mejorar los catalizadores o en la selección y optimización de cetona reductasas, aspectos que no se abordarán en detalle aquí.
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Fecha de publicación: 23 de enero de 2026